小编说： 作为一位淋巴瘤病友，橙色雨丝在淋巴瘤之家的论坛上是一位大神级别的存在。他自学淋巴瘤病理及诊疗知识，常常利用业余时间帮助论坛病友们答疑解惑，指点迷津；也会将国内外血液肿瘤的最新研究进展转化成通俗易懂而不失幽默的文字进行解读，用真实的数据为身处迷茫和焦虑中的患者们点燃希望。下面就让我们跟随他的讲解来看看最新一期的“雨丝专栏”有哪些内容吧！ 专栏作者 橙色雨丝 荣誉版主 康复7年滤泡淋巴瘤患者 淋巴瘤之家站内知识达人 “雨丝专栏”撰稿人 本期审稿专家 易树华 教授 淋巴瘤之家医学顾问 中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组 委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长 中国华氏巨球蛋白血症工作组 组长 中国滤泡性淋巴瘤工作组 副组长 中国免疫学会血液免疫分会 委员 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 候任主任委员 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员 2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心 访问学者 2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心 博士后 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现，是B细胞淋巴瘤／白血病治疗上一个重要的里程碑。目前已经上市的BTKi包括第一代的伊布替尼（ibrutinib），和第二代的阿卡替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）和奥布替尼（orelabrutinib）等，被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）等疾病的治疗，为众多的患者带来了显著的生存获益。 虽然总体上安全性较好，但是BTKi具有一定的心血管毒性。一项荟萃研究显示，在伊布替尼治疗的过程中，高血压（hypertension）和房颤/房扑（atrial fibrillation/flutter）的发生率显著增加，相对危险度（RR）分别是2.82 (95%CI 1.52-5.23) 和4.69 (95%CI 2.17-7.64)（1）。在CLL初治患者的比较伊布替尼和奥法木单抗的RESONATE研究中，伊布替尼组的房颤发生率高出对照组10倍（2）。在另一项CLL初治患者比较伊布替尼和苯丁酸氮芥的RESONATE-2研究中，接受伊布替尼治疗的患者，有6%发生了房颤（3）。随着随访时间的延长，房颤的发生率也随之增加，到中位随访29个月时房颤的发生率上升到了10%，其中4%是３级（4）。ASCEND研究的三年随访结果显示，第二代BTKi阿卡替尼用于治疗复发难治CLL，全级别房颤/房扑的发生率是6%，全级别的高血压发生率是7%（5）。由此可见，BTKi相关的心血管毒性值得关注。 血液肿瘤患者新发房颤，是导致心衰、卒中等严重事件的独立危险因素，与不良预后显著相关。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的一项关于房颤对CLL患者住院结果影响的大型数据库分析显示，CLL伴房颤的住院患者全因死亡率（6.06% vs 4.47%，P =< .001）、急性心衰（7.50% vs 3.85%，P<0.0001）和卒中（3.09% vs 1.65%，P<0.0001）风险均显著升高（6）。 房颤，即心房颤动，是临床最常见的心律失常之一，是由心脏上腔快速、不规则的电刺激引起的。房颤的严重后果包括与心律失常相关的症状、与心率升高相关的症状以及卒中风险增加5倍。据估计，高达1/4的卒中的原因是房颤。全国性调查显示，中国成年人（年龄≥45岁）的房颤患病率为1.8%，中国房颤患者据估算约有790万人，多数未接受正规治疗（7）。有各种心血管基础性疾病，特别是有房颤病史的CLL患者，在用BTKi治疗时会具有更高的发生严重不良事件的风险。 目前，BTKi介导房颤的发生机制尚未完全阐明，相关理论研究认为，BTKi介导的房颤可能与其对BTK以及TEC家族其它激酶的共同抑制有关，主要影响的是PI3K-AKT信号通路，该信号通路在心脏应激期间起保护作用，当其被抑制时，会导致钙通道的改变，导致动作电位延长、早期和延迟去极化以及心律失常（8）。因此，BTKi介导的房颤既是一个靶向（on-target）毒性，也有脱靶（off-target）毒性的因素在内。 与此类似的还有出血，这也是BTKi治疗过程中比较常见的不良事件。RESONATE研究6年随访的结果显示，接受伊布替尼治疗的患者的3级以上的出血（major hemORRhage）发生率高达10%（9）。在前面提到的ASCEND研究中，阿卡替尼治疗组的患者全级别出血的发生率是30%（5）。ALPINE研究的中期数据显示，泽布替尼组的全级别出血发生率达到36%，不过3级以上的出血发生率只有2.9%（10）。引起出血的原因既包括疾病本身引起的血小板数量减少和血小板聚集功能下降，也包括对BTK和TEC激酶的抑制对血小板的影响（11），出血的风险使房颤的抗凝治疗具有更大的挑战性，需要给予足够的重视。 第一是做好风险评估。CLL和MCL患者通常为老年，本身就是心脏相关疾病的高发群体。但是，房颤或其它心脏问题的病史并不是BTKi的绝对禁忌症，现有证据不支持对这样的患者放弃BTKi的治疗。在评估房颤卒中的风险方面，有广泛使用的CHA2DS2-VASc评分模型（12），高评分的患者，需要非常谨慎的使用BTKi。 第二是重视患者教育。一方面，某些风险因素，包括肥胖、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和任何现有心脏病等，是可以识别并在一定程度上得以纠正的，正确的指导和适当的用药，可以减少这样的风险因素。另一方面，药物与食物交互作用的问题也需要予以重视。BTKi主要通过肝脏中的细胞色素酶P450 3A（CYP3A4）代谢，抑制CYP3A4的一些食物，比如说西柚汁，会使BTKi的血药浓度明显增加，从而增加副作用，而某些抗真菌药物，例如伏立康唑和泊沙康唑，属于中强效的CYP3A4抑制剂，也不宜与BTKi共同服用（13）。 第三是进行动态监控。由于BTKi治疗后高血压风险增加以及房颤、中风和出血风险增加，必须密切监测血压。如果患者出现心律失常的症状，例如心悸、晕眩或心动过速，应通过基线心电图（ECG）来确定是否为有症状/无症状的房颤。基线超声心动图可能有助于优化心血管病的治疗，尤其是对有新的心脏症状、未知ECG异常和先前心血管病危险因素的患者。 第四是采取动态管理。对于需要BTKi治疗的原发性房颤患者，鼓励进行心脏病学咨询，以优化心脏病治疗并审查抗血小板和/或抗凝药物的需求。根据目前的房颤临床指南，在阵发性房颤患者中，使用抗心律失常药物治疗时，首选心律控制策略，而在持续性/永久性房颤和阵发性房颤复发风险较高时，心率控制治疗是首选方案。心血管病患者在服用BTKi期间应尽量避免使用地尔硫卓和维拉帕米等CYP3A4抑制剂，并谨慎使用胺碘酮或决奈达隆，因为它们会增加BTKi的血药浓度。 第五是实施精准治疗。对于在BTKi治疗过程中出现房颤的患者，需要优先进行心脏咨询来决定最佳的治疗策略，选择合适的β受体阻滞剂药物，并考虑基于风险/效益分析的抗凝治疗的需要，抗凝药物的范围包括华法林和低剂量/全剂量的NOACs。对于血流动力学不稳定的患者，应考虑紧急电复律。发生BTKi相关性房颤的患者与未发生的患者具有相似的无进展生存率，但停止治疗或长期中断已被证明对患者的PFS有不利影响（14）。因此，血流动力学稳定的患者强烈建议避免BTKi治疗中断。被迫暂停治疗的患者，在恢复正常后可以尝试再次给药（re-challenge），可以先从低剂量开始，然后逐步提升到正常剂量。 第六是主动调整方案。以阿卡替尼和泽布替尼为代表的第二代BTKi，靶点选择性更高，疗效与第一代BTKi伊布替尼相当，甚至更优；在心血管不良事件发生率上则小于伊布替尼。ELEVATE-RR三期临床研究对先前接受过治疗的CLL患者用阿卡替尼与伊布替尼进行了头对头比较，研究达到了无进展生存期非劣效于伊布替尼的主要终点，在安全性方面，在全级别房颤发生率上阿卡替尼比伊布替尼有显著优势（9.4% vs 16.0%; P=0.023），因不良事件导致的停药率分别为 14.7% 和 21.3%（15）。前面提到的在先前接受过治疗的CLL患者中头对头比较泽布替尼和伊布替尼的疗效和安全性的ALPINE三期研究的中期分析显示，泽布替尼具有更高的客观缓解率（78.3% vs 62.5%，2-sided P=0.0006）、更高的12个月无进展生存率（94.9% vs. 84.0%，P=0.0007）和总生存率（97.0% vs. 92.7%），更低的房颤/房扑发生率（2.5% vs 10.1%, 2-sided P=0.0014），大出血发生率（2.9% vs 3.9%），停药率（7.8% vs 13.0%）和死亡率（3.9% vs. 5.8%）（10）。 因此，先前采用伊布替尼治疗而导致心血管不良事件而被迫停药的CLL患者，可以考虑用第二代BTKi来替代。在一项针对既往BTKi不耐受的复发/难治B细胞淋巴瘤患者的BGB-3111-215研究中，换用泽布替尼表现了良好的耐受性和疗效（16）。年纪偏大，有房颤病史或者房颤、卒中高风险因素的CLL患者，可以考虑在初治时就选择二代BTKi。 对BTKi相关的心血管不良事件加强管理，目的是降低停药率和避免发生严重不良事件，从而提高患者的总生存率，这需要病患之间充分沟通和密切合作。 参考文献 （1） Caldeira D, Alves D, Costa J, Ferreira JJ, Pinto FJ. 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